הטיפול הרב-תחומי בסרטן קיבה ממוקם

פרופ' ברוך ברנר, מנהל המחלקה האונקולוגית, מרכז הסרטן ע"ש  דוידוף, בי"ח בילינסון, מרכז רפואי רבין.

מעודכן לינואר 2026

סרטן הקיבה הוא מהגידולים השכיחים בעולם. הוא שכיח בעיקר במזרח הרחוק ובדרום-אמריקה והרבה פחות בעולם המערבי. בעולם המערבי כ-80% מהחולים מאובחנים עם מחלה מתקדמת, וכמחצית כבר עם גרורות גלויות. בדומה לממאירויות אחרות, גם בסרטן הקיבה הטיפול נקבע לפי שלב המחלה. בסרטן קיבה מוקדם הטיפול הוא ניתוח בלבד בעוד שבסרטן קיבה מתקדם מקומית, גידול עם חדירה עמוקה לדופן ו/או גרורות לבלוטות הלימפה האזוריות, הטיפול כולל ניתוח וטיפול אונקולוגי משלים. במחלה מתקדמת עוד יותר, עם גרורות מאקרוסקופיות, דהיינו גרורות באיברים מרוחקים הניתנות לזיהוי באמצעות בדיקות הדמיה, הטיפול הוא ככלל טיפול סיסטמי, כימי ו/או ביולוגי (ביולוגי: תרופות המוכוונות כנגד מטרות ספציפיות בתאי הגידול), טיפול שמגיע באמצעות זרם הדם לגרורות באשר הן.

אין ספק שהאתגר הגדול בטיפול בסרטן קיבה הוא בשלב המחלה המתקדמת מקומית. מחד, מדובר במצב בר-ריפוי אך מאידך ללא טיפול מיטבי סיכויי הריפוי נמוכים. בנוסף, בניגוד לגידולים המוקדמים, בהם עיקר הטיפול הוא כירורגי, ולמחלה הגרורתית, בה עיקר הטיפול הוא אונקולוגי, בגידולים מתקדמים מקומית נדרש טיפול רב-תחומי. במצב זה תוצאות הטיפול הכירורגי לבד אינן מספקות, לאור שיעור גבוה של הישנויות לאחר כריתת הגידול. "חזרת" המחלה במצבים אלה נובעת מקיומן של גרורות מיקרוסקופיות, אשר לא ניתנות לזיהוי באמצעי ההדמיה הקיימים כיום, ואלה מתפתחות במשך הזמן והופכות לגרורות מאקרוסקופיות. כדי לפגוע בגרורות המיקרוסקופיות ולהקטין את הסכנה ל"חזרת" המחלה, מוסיפים במצבים אלה טיפול אונקולוגי "משלים" (=כל טיפול שניתן בנוסף לטיפול העיקרי, שהוא ניתוח במחלה זו).

קיימות שתי גישות לטיפול משלים בסרטן הקיבה. בגישה הראשונה, אשר התפרסמה במחקר המג'יק (MAGIC) ואף נקראה זמן רב על שמו, החולים מקבלים טיפול כימי לפני ואחרי הניתוח ("פרי-אופרטיבי" - perioperative). הטיפול הכימי הפרי-אופרטיבי התבסס בתחילה על משלב ה-ECF, בו נעשה שימוש במחקר המקורי, ואשר כלל שלוש תרופות: 5-פלואורואורציל  (5-FU), ציספלטין ואפירוביצין. במחקר המג'יק נמצא שהטיפול הטרום-ניתוחי הביא להקטנת הגידולים ולהגדלת אחוז החולים שעברו כריתה מליאה של מחלתם, מבין כלל המנותחים. בניגוד לחששות, שיעור הסיבוכים הניתוחיים לא השתנה בעקבות הטיפול. ממצא ברור נוסף היה שהטיפול הטרום-ניתוחי נסבל הרבה יותר טוב מאשר אותו טיפול הניתן לאחר ניתוח לכריתת קיבה. הטיפול הכימי לפני ואחרי הניתוח הביא להגדלה משמעותית בשיעורי הריפוי וההישרדות של החולים. על סמך תוצאות אלה, ECF פרי-אופרטיבי היה הטיפול השכיח בסרטן קיבה מתקדם מקומית במשך יותר מעשור, כאשר בהמשך  הלכה והתפתחה נטייה להחליף את ה- 5-FU בכדורי קסלודה (Capecitabine) כדורים אשר הופכים בגוף ל- 5FU, להחליף את הציספלטין באוקסליפלטין, על מנת לשפר את הסבילות והנוחות של המשלב הכימי, ולהימנע משימוש באפירוביצין, לאור ספק לגבי התרומה הממשית של התרופה.

לפני מספר שנים התפרסמו תוצאות מחקר שהראה יתרון ברור של משלב חדש, FLOT, המשלב טקסוטר עם 5-FU ואוקסליפלטין, על פני ה-ECF הקלאסי, אשר ירש את קודמו. בשל חשש מתופעות הלוואי של משלב זה,  לעיתים נעשה שימוש במשלבים קלים יותר, הכוללים 2 תרופות במקום 3, ביחוד בחולים עם סיכון גבוה לסיבוכים (לדוגמא, קשישים). 

מחקר שהתפרסם לפני מספר חודשים, מחקר ה-Matterhorn, הביא את הטיפול הפריאופרטיבי לפסגה חדשה, בהתאם לשמו. מחקר זה הדגים את התרומה של תרופות ממשפחת האימונותרפיה בסיטואציה זו. תרופות אימונותרפיות הן תרופות שמשחררות את מערכת החיסון מ"הבלמים" שהגידול מפעיל כנגדה, ובכך מאפשרות לה לפעול ביעילות כנגדו. במחקר המטרהורן הוספת התרופה אימפינזי (Durvalumab, Imfinzi) לטיפול הכימי הפריאופרטיבי (4 קורסים של FLOT לפני הניתוח ו-4 אחריו), בזמן הטיפול הכימי ול-9 חודשים אח"כ (סה"כ שנה), שפרה את תוצאות הטיפול, כולל שיעור התגובה הפתולוגית וכולל אחוז החולים שנותרו ללא הישנות מחלתם לאורך זמן, וכנראה נרפאו. בעקבות תוצאות אלו, שנחשבו לאחת ההתפתחויות החשובות באונקולוגיה ב-2025, התרופה נרשמת בימים אלה בהתוויה זו ברשויות רבות בעולם. בארץ התרופה עדיין אינה כלולה בסל התרופות, אך לפחות בתקופה הקרובה היא זמינה במסגרת תכנית חמלה. בתקופה הקרובה צפויות להתפרסם תוצאות מחקרים נוספים בתחום, וצפוי שתרופות אימונותרפיות נוספות יוכיחו יעילותן בטיפול הפריאופרטיבי.  

הגישה השנייה, המתחרה בגישה של הטיפול הכימי הפרי-אופרטיבי, מתבססת על טיפול משלים לאחר הניתוח, ללא מרכיב של טיפול טרום-ניתוחי. בגישה זו שתי חלופות. הראשונה שהראתה שיפור בתוצאות ביחס לניתוח בלבד, קרויה בד"כ על שמו של החוקר הראשי במחקר שבסס את מקומה, מקדונלד (Macdonald). במחקר של מקדונלד וחב' חולים שעברו כריתה מליאה של מחלתם הוגרלו למעקב בלבד או לחמישה מחזורי טיפול ב- 5-FU ולויקוורין וטיפול קרינתי במקביל למחזורים 2 ו-3. חשוב להדגיש שאוכלוסיית המחקר לא ייצגה את כלל החולים במחלה; למשל נדרשו מצב תפקודי כללי תקין ותזונה של לפחות 1,500 קק"ל ביממה, דברים שלעיתים קרובות אינם אפשריים זמן קצר לאחר כריתת קיבה. הטיפול היה כרוך ברעילות לא מבוטלת ורק 65% מהחולים השלימו את כל תוכנית הטיפול. כאמור, מחקר זה היה הראשון להדגים שיפור משמעותי בשיעורי הריפוי, בהשוואה לניתוח בלבד. הביקורת העיקרית על מחקר זה נבעה מהעובדה שרק חלק קטן  מהחולים עברו כריתה כירורגית מספקת, בעיקר כריתה חלקית של בלוטות הלימפה האזוריות. החשש היה שהטיפול הקרינתי "פיצה" למעשה על כירורגיה לא מספקת, ושקיים אפוא ספק לגבי תרומתו בחולים שעברו ניתוח בסטנדרטים אונקולוגיים טובים.

לאור זאת, טיפול כזה ניתן כיום רק למיעוטם של החולים. עמדה זו הביאה למחקרים שבחנו את היעילות של חלופה שניה, של טיפול כימי משלים לבד, ללא טיפול קרינתי, לאחר הניתוח. ואכן נמצא, אמנם עד כה במחקרים על אוכלוסיות אסייתיות (שקיים ספק אם הביולוגיה של המחלה בחולים אלה זהה לחלוטין לזו של החולים המערביים), שטיפול כזה  מפחית משמעותית את הסיכון להישנות המחלה לאחר כירורגיה טובה, ומגדיל משמעותית את סיכויי הריפוי של החולים. חיזוק נוסף למערערים על התועלת של הטיפול הקרינתי במצב זה הגיע מתוצאות שפורסמו לפני מספר שנים על היעדר לכאורה של רווח מתוספת של טיפול קרינתי משלים לטיפול כימי פרי-אופרטיבי (לתוכנית המקורית שלMAGIC ). עם זאת, עדיין מתקיימים מחקרים הבוחנים את התרומה של הטיפול הקרינתי במצבי טיפול שונים בסרטן קיבה מתקדם מקומית. כאשר נעשה כעת שימוש בטיפול קרינתי, בד"כ בחולים עם כריתה מוגבלת של בלוטות לימפה או בנוכחות תגובה מוגבלת לטיפול הטרום-ניתוחי, ה-5-FU שניתן עם הטיפול הקרינתי מוחלף לרוב בכדורי קסלודה. הבוחרים להימנע מטיפול קרינתי ולהסתפק בטיפול כימי משלים (לאחר הניתוח), יעשו זאת בד"כ באמצעות שילוב של קסלודה ואוקסליפלטין (XELOX) למשך 6 חודשים. חשוב להדגיש שלאור היתרונות הבולטים של הטיפול הפריאופרטיבי (סבילות טובה בהרבה, הקטנת הגידול והגדלת סיכויי הכריתה המליאה שלו בניתוח, טיפול מוקדם בגרורות מיקרוסקופיות), טיפול משלים, כימי ו/או קרינתי, ניתן במיעוט המקרים בהם לא ניתן לתת טיפול טרום-ניתוחי, כגידול מדמם או חוסם.

בשנים האחרונות התפתחה הבנה שסרטן הקיבה הינו מחלה הטרוגנית, ושיש להתאים את הגישה הטיפולית לתת-סוג הספציפי. תת-הסוג הבולט ביותר הינו גידולים בלתי יציבים גנטית, דהיינו אלה המציגים תכונה של Microsatellite Instability (MSI-high, MSI-H), ועקב כך מבטאים חלבונים רבים השונים מהחלבונים הרגילים בגוף (=אנטיגנים). גידולים אלה עמידים יחסית לטיפול כימי ולכן מקובל להימנע מטיפול פרי-אופרטיבי בחולים אלה, וראשית כל לנתחם. מצד שני, גידולים כאלה פגיעים מאד לאימונותרפיה: שתי עבודות מוקדמות, האחת עם טיפול בשילוב של אופדיבו (Nivolumab, Opdivo) ויירבוי (Ipilimumab, Yervoy), והשניה בשילוב של  אימפינזי (Durvalumab, Imfinzi) ואימג'ודו (Imjudo (Tremelimumab,, הראו קרוב ל-60% שיעור היעלמות מליאה של הגידול תחת טיפול זה. מכיוון שהתרומה ארוכת הטווח של הטיפול האימוני עדיין לא ידועה, טיפול קדם-ניתוחי אימוני מומלץ בעיקר לחולים עם סיכון ניתוחי גבוה מסיבות שונות, בהן הקטנת הגידול לפני הניתוח או הימנעות מניתוח חשובות במיוחד. במרבית החולים, בהם ניתוח אפשרי, ובסיכון סביר, אין נכון להיום המלצה להוספת טיפולים אלו לפני הניתוח, אם כי זו עשויה להשתנות בהצטבר מידע נוסף על השפעת האימונותרפיה במצבים אלו. בכל מקרה, מומלץ להשלים בדיקת MSI (או מקבילתה MMR) בכל החולים, טרם גיבוש המלצה רפואית סופית. גם הבדיקה וגם האימונותרפיות אינן כלולות בסל התרופות בהתוויה זו.

לסיכום, בסרטן קיבה מוקדם הטיפול הוא ניתוח בלבד בעוד שבסרטן קיבה מתקדם מקומית הניתוח מלווה בטיפול משלים. קיימות כיום שתי גישות לטיפול המשלים, טיפול כימי לפני ואחרי הניתוח (פרי-אופרטיבי), לרוב בשימוש ב-FLOT, או טיפול משלים לאחר הניתוח, כימי-קרינתי לפי מקדונלד "משופר" (החלפה של 5-FU בקסלודה), או כימי בלבד, בד"כ באמצעות משלב XELOX. שתי הגישות לא הושוו, אך קיימים מספר יתרונות פוטנציאליים לטיפול הכימי הפריאופרטיבי. 

לאחרונה פורסם מידע על שיפור משמעותי ע"י תוספת אימונותרפיה (אימפינזי), וצפוי בקרוב מידע דומה על תרופות אחרות ממשפחה זו. חשוב ביותר שההחלטה על הגישה הטיפולית לחולה פרטני תקבע בדיון רב-תחומי (Disease Management Team, DMT), בו כל נתוני החולה ומחלתו מובאים לפני כל בעלי המקצוע הרלבנטיים, וההמלצה הטיפולית מתקבלת במשותף. קיימות עדויות לכך שדבר זה לכשעצמו, בלי קשר לטיפול ספציפי, משפר את סיכויי ההחלמה של החולה. עם כל ההתפתחויות המתוארות, סיכויי ההישרדות ארוכת הטווח והריפוי של חולים עם סרטן קיבה מתקדם מקומית יותר משהוכפלו בשני העשורים האחרונים.