CLL - טיפול נטול כימותרפיה

ד"ר גלעד יצחקי (לשעבר אחראי מרפאת CLL, מכון המטו-אונקולגיה, מרכז דוידוף, בי"ח בילינסון).

ד"ר לירון הופשטטר, מרכזת תחום CLL, המחלקה ההמטולוגית, בי"ח בילינסון.

מעודכן לינואר 2024.

לוקמיה לימפוציטית כרונית (Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL) היא הלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי. בארץ מאובחנים מדי שנה כ-450 חולי CLL. הגיל החציוני באבחנה הוא סביב 70 שנה אם כי הפרוגנוזה של חולים המאובחנים בגיל צעיר יותר דומה לזו אצל מבוגרים. המחלה מתבטאת לרוב בעלייה במספר התאים הלבנים הקרויים לימפוציטים (לימפוציטוזיס) ובהמשך הגדלת קשרי לימפה וטחול, ובשלב מאוחר יותר אף ירידה בתאי הדם האחרים לרבות אנמיה (ירידה בהמוגלובין) ותרומבוציטופניה (ירידה בטסיות הדם). המחלה הינה כרונית ולרוב מתקדמת בקצב איטי, וההישרדות לרוב הינה ארוכת שנים. לכן במרבית המקרים אין צורך בטיפול בעת האבחנה אלא מעקב בלבד. בתקופה זו ובכלל, חשוב להתייחס לכך שמטופלים עם CLL נוטים יותר לזיהומים ולממאירויות נוספות, ולכן יש לבצע את החיסונים המומלצים ובדיקות סקר המקובלות לסרטן, לרבות סקר שומות במרפאת עור.

הטיפול ב CLL נדרש כאשר החולים מפתחים הגדלה משמעותית מאוד של קשרי הלימפה והטחול ו/או ירידה ניכרת בספירות הדם האחרות. בעבר, היה נהוג להשתמש במספר משלבים כימותרפיים, אך בעשור האחרון חלה התקדמות ניכרת בהבנה של מנגנוני המחלה, ומציאת טיפולים ביולוגיים ממוקדי-מטרה, הפוגעים במסלולים תוך-תאיים ספציפיים. בעקבות כך, הוכח במספר מחקרים כי הטיפול הביולוגי יעיל יותר ובטוח מטיפולים כימותרפיים, ולכן זהו הטיפול המקובל היום.

כיום ישנן שתי קבוצות עיקריות של תרופות ל-CLL:

מעכבי BTK (Bruton Tyrosine Kinase)

תרופות אלו מעכבות חלבון בשם BTK, החיוני להעברת אותות בתאי ה-CLL, שימור חיות התאים ומניעת מותם. תרופות אלו ניתנות בצורת כדורים בלבד. כיום ישנן שתי תרופות מאושרות לטיפול ב-CLL בסל התרופות:

• איברוטיניב (ibrutinib, Imbruvica) במינון 420 מ"ג פעם ביום.
  
  
• אקלברוטיניב (acalabrutinib, Calquence) במינון 100 מ"ג פעמיים ביום.

התרופות מובילות לנסיגה מהירה מאוד בגודל קשרי הלימפה. בחודשים הראשונים צפויה עלייה ניכרת במספר התאים הלבנים בדם, שאינה מסוכנת, ומבטאת מעבר התאים מקשרי הלימפה אל הדם. התופעה חולפת עם המשך נטילת התרופה. התרופות האלה ניתנות באופן כרוני, עד התקדמות המחלה או צורך להפסיקן בשל תופעות לוואי. רוב המטופלים נוטלים את התרופה ואינם סובלים מתופעות לוואי או לרוב מתופעות לוואי קלות וחולפות, כגון חום, פריחה, בחילה קלה, שלשול, כאבי פרקים, כאב ראש, זיהומים עונתיים ועוד. תופעות אלו בד"כ אינן מהוות סיבה להפחתת מינון או הפסקת הטיפול. עם זאת, ישנן מספר תופעות לוואי שאינן שכיחות אך חשוב לתת עליהן את הדעת:

• פרפור פרוזדורים – הפרעת קצב של הלב שלרוב אינה מסוכנת, אך בדרך כלל דורשת טיפול תרופתי לרבות טיפול אנטי-קואגולנטי (דילול דם) כדי למנוע היווצרות קרישי דם. הסיכון גבוה בעיקר בגברים, מבוגרים עם רקע של יתר לחץ דם ומחלות לבביות קודמות. הסיכון לתופעת לוואי זו נמוך יותר עם אקלברוטיניב לעומת איברוטיניב.
  
  
• יתר לחץ דם – מתפתח לאורך השנים– דורש מעקב ולעיתים טיפול ייעודי. הסיכוי לתופעה זו  גם גבוה יותר עם איברוטניב לעומת אקלברוטיניב.
  
  
• דימומים – לרוב מדובר בדימומים עוריים שטחיים בלבד. לעיתים רחוקות יתכן דימום משמעותי יותר. מומלץ, בתאום עם ההמטולוג המטפל, להפסיק את הטיפול עם תרופות אלו סביב ניתוחים או פרוצדורות פולשניות אחרות.

ונטוקלקס (Venetoclax (Venclexta

תרופה זו מעכבת חלבון בשם BCL2 שלו תפקיד משמעותי במניעת מות תאי ה-CLL. התרופה ניתנת בכדורים, במינון של 400 מ"ג פעם ביום.

התרופה ניתנת לרוב בשילוב עם נוגדן חד שבטי נגד CD20 (חלבון שמבוטא על פני תאי ה-CLL), שניתן דרך הווריד.

• במטופלים שלא טופלו בעבר מדובר בנוגדן בשם אובינוטוזומב /גזייבה (obinutuzumab).
  
  
• במטופלים בקו מתקדם מדובר בנוגדן בשם ריתוקסימב (rituximab) 

היתרון בטיפול עם ונטוקלקס הוא בכך שמוביל לתגובה עמוקה מאוד אשר מאפשרת את הפסקת הטיפול לאחר תקופה קצובה.  

• למטופלים בקו ראשון – הטיפול ניתן למשך שנה
  
  
• למטופלים בקו מתקדם – הטיפול ניתן לרוב במשך שנתיים 

אחד מהסיבוכים האפשריים במתן ונטוקלקס הוא פירוק כה מהיר של התאים, אשר יוביל לתסמונת הקרויה "תסמונת פירוק הגידול" TLS (Tumor Lysis Syndrome), בה שחרור חומרים מהתאים המתפרקים עלול לגרום לנזק כלייתי, הפרעה באיזון מלחי הדם ועוד. כדי למנוע זאת, נהוג  להתחיל את הטיפול במינון נמוך מאוד של 20 מ"ג ולעלות אחת לשבוע במינון לאורך 5 שבועות, עד להגעה למינון המלא. זאת תוך מתן נוזלים וניטור קפדני אחר בדיקות דם במרפאה ההמטולוגית. כאשר התהליך מבוצע כייאות, הסיכון ל-TLS אפסי. בנוסף, מתן הנוגדן החד שבטי קודם להתחלת ונטוקלקס מקטין את עומס המחלה ומפחית אף הוא את הסיכוי לתסמונת. תופעות לוואי נוספות כגון חולשה או שלשול הן לרוב קלות וחולפות.

שילוב תרופות - מעכב BTK דור ראשון - איברוטיניב יחד עם ונטוקלקס

ישנם מספר מחקרים שמעידים על התועלת של הגישה הזו בהשגת הפוגה עמוקה וממושכת מהמחלה לאחר 15 חודשים בלבד של טיפול במשלב. עם זאת, עדיין לא הוכחה יעילות המשלב לעומת מתן כל תרופה בנפרד. כמו כן, עדיין לא הוכחה יעילות הטיפול בחולים עם מוטציה ב-TP53.

בחירת הטיפול עבור המטופל:

לפני התחלת הטיפול, אנו נוהגים לבדוק מספר סמנים פרוגנוסטים (IGHV, בדיקת כרומוזומים בשיטת FISH, בדיקת מוטציה ב TP53) אשר עשויים לסייע בבחירת הטיפול. למשל, במיעוט החולים עלולים להימצא חסר בזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (deletion 17p) או מוטציה בגן TP53, שכרוכים בפרוגנוזה פחות טובה. במטופלים אלו לרוב נעדיף מתן טיפול קבוע עם חסמי BTK ולא טיפול קצוב בזמן.

עם זאת, בחירת הטיפול המתאים עבור כל מטופל, תלויה בעיקר במצבו הכללי, מחלות הרקע שלו, ובהעדפותיו לגבי הטיפול (קבוע לעומת קצוב בזמן, טיפול פומי (דרך הפה) בלבד לעומת טיפול יחד עם נוגדן הניתן דרך הווריד וכיו"ב). למשל, בחולים עם תחלואה לבבית משמעותית, ייתכן ונעדיף להימנע ממתן של חסמי BTK; בחולים עם פגיעה כלייתית משמעותית, יתכן ונמנע ממתן ונטוקלקס.

כמובן שאלו רק דוגמאות, והבחירה בטיפול המתאים תעשה לאחר דיון מעמיק עם ההמטולוג המטפל.

חשוב לציין, כי יתכנו תגובות בין-תרופתיות עם תרופות אחרות, ולכן מומלץ להיוועץ בהמטולוג המטפל עם כל תרופה חדשה שאתם נוטלים.

טיפולים עתידיים ב-CLL:

הטיפול ב -CLL מתקדם בקצב מהיר מאוד, ונוכח ריבוי המחקרים בתחום, יתכן וכבר בעתיד הקרוב מבחר התרופות לטיפול בקו ראשון יהיה אף גדול יותר. בין החידושים העיקריים הצפויים:

• מעכבי BTK יותר ספציפיים עם פרופיל בטיחות משופר וללא פגיעה ביעילות הטיפול. למשל, זאנוברוטיניב (zanubrutinib, Brukinsa) אשר מאושרת כבר לטיפול בלימפומות אחרות, מאושרת ע"י ה FDA גם ל-CLL מינואר 2023, אך אינה נמצאת בסל התרופות.
  
  
• מעכבי BTK לא-קוולנטים - אחת מהבעיות במתן ממושך של מעכבי BTK היא היווצרות עמידות של תאי המחלה לתרופה, לרוב כתוצאה מהיווצרות של מוטציה ספציפית שמפריעה לקישור התרופה באתר הייעודי שלה. מעכבי BTK לא קוולנטיים הם קבוצה של תרופות אשר מראות יעילות בחולים לאחר קווי טיפול רבים, כולל בכאלו שפיתחו עמידות למעכבי BTK קודמים.
  
  

• תרופות שפוגעות במסלולים תוך תאיים נוספים (למשל מעכבי PI3K).
  
  
• אימונותרפיה - רתימת מערכת החיסון כנגד תאי ה CLL – עדיין בשלבים מוקדמים, אך עשוי להיות רלוונטי בעתיד לחולים אחרי קווי טיפול רבים.

במוסדינו מתנהלים כל הזמן מחקרים קליניים הבוחנים את יעילותן של גישות חדשניות לטיפול. אתם מוזמנים לשאול את ההמטולוג המטפל האם יש מחקר שעשוי להיות רלוונטי עבורכם.  

לסיכום, מחלת ה-CLL היא אמנם מחלה כרונית, אך הטיפול בה עבר מהפך בעשור האחרון. הטיפול כיום נטול כימותרפיה, יעיל יותר, עם פרופיל בטיחות גבוה, וממשיך להתקדם בקצב מרשים.  

ניתן למצוא מידע נוסף לגבי CLL והטיפול בו באתר האגודה למלחמה בסרטן, ובעמותות חולים כמו עמותת "חליל האור" אשר ממלאות תפקיד חשוב במתן מידע, תמיכה וליווי המטופלים, ומאפשרות לפגוש מטופלים במצב דומה. לחוברת מידע של עמותת חליל האור, לחץ כאן.