פרופ' אופיר וולך, מנהל יחידת האשפוז ההמטו-אונקולוגי במרכז דוידוף, בי"ח בילינסון.
ד"ר עדי שרבן, מומחית ברפואה פנימית והמטולוגיה. מכון המטולוגי, מרכז דוידוף, בי"ח בילינסון.
מעודכן לשנת 2026
לויקמיה מיאלואידית חריפה (AML) היא מחלה ממארת נדירה
יחסית שמקורה בתאים במח העצם. שכיחותה באוכלוסייה מוערכת בארבעה מקרים לכל 100 אלף
תושבים ובארץ אנו מעריכים שישנם 400-500 מקרים חדשים לשנה. המחלה שכיחה יותר בגיל
המבוגר (הגיל החציוני לאבחנה הוא 68 שנים) אם כי אנו פוגשים מטופלים בכל הגילאים. AML היא מחלה משמעותית הדורשת טיפול מיידי ודחוף
מכיוון שהתחלואה במחלה זו קשורה בעיקר בנטייה להתפתחות זיהומים קשים ודימומים
משמעותיים בהיעדר מערכת חיסון וקרישה מתפקדות.
הטיפול
המקובל לא השתנה באופן מהותי לאורך עשורים רבים וכלל טיפול כימותרפי אינטנסיבי
במספר מחזורי טיפול עם השתלת מח עצם מתורם זר בחולים בעלי מדדי סיכון גנטיים
מוגברים. עם זאת, אחד האתגרים בטיפול ב -AML היא העובדה שברבים
מהמטופלים לא ניתן לתת טיפול אינטנסיבי בשל גילם או בשל מחלות רקע ובאוכלוסייה זו הגישה
הטיפולית מורכבת ודורשת שימוש בטיפולים פחות אגרסיביים.
עבורנו,
הרופאים המטפלים בחולי AML, השנים האחרונות היו
מרתקות ומשמעותיות בעיקר בשל ההתפתחויות המדעיות המאפשרות טיפול מותאם ויעיל יותר
עבור המטופלים שלנו.
כיום אנו
יודעים כי AML היא מחלה המאופיינת בשינויים
גנטיים נרכשים שונים ומגוונים (מוטציות). חשוב להדגיש, כי במרבית המקרים השינויים
הגנטיים המדוברים מתרחשים בתאי המחלה בלבד ואינם שינויים משפחתיים או מולדים
העוברים בתורשה.
בשנים
האחרונות חלה התקדמות עצומה בהבנת השינויים הגנטיים הנרכשים הגורמים ל- AML. תובנות אלה תורמות לאבחנה, להערכת סיכון
המחלה מבחינת סיכויי ההישנות ואולי חשוב מכל, מסייעות בהחלטות טיפוליות כמו צורך
בהשתלת מוח עצם בהפוגה או בהוספת טיפולים ביולוגים מכווני מטרה (targeted therapies).
הפרופיל
הגנטי של המחלה מהותי להבנת סיכון המחלה והתאמת טיפול יעיל. לעיתים הרופא ימתין עד
קבלת תוצאות גנטיות ראשוניות ממח העצם לפני המלצה על טיפול ספציפי למטופל.
ניתן
למקד את ההתקדמות בטיפול ב-AML בשנים האחרונות במספר
מישורים:
1. שילוב
טיפולים ביולוגים עם כימותרפיה
שילוב
טיפולים ביולוגים מונחי מטרה עם כימותרפיה נמצא כמשפר תגובה בצורה משמעותית בקרב
חולי AML. חלק מהטיפולים הללו כבר מצאו דרכם לסל
התרופות וניתנות באופן רוטיני בארץ. מוטציה בקולטן תאי המכונה FLT3 היא מהשכיחות ב-AML וניתן לזהות אותה בכשליש
מהמטופלים. בשנים האחרונות ישנו עניין רב בשימוש במעכבים למוטציה זו בטיפול ב-AML.
שילוב
התכשיר מידוסטאורין (Rydapt) יחד עם
טיפול כימותרפי אינטנסיבי בחולי AML עם מוטציה ב-FLT3 שיפר את אחוזי ההחלמה בכ-8%
במחקר פאזה שלישית גדול בהשוואה לטיפול כימותרפי אינטנסיבי בלבד (מחקר ה-RATIFY).
דוגמא
נוספת היא השימוש בנוגדנים כנגד תאי המחלה.
(Mylotarg) Gemtuzumab Ozogamicin הוא נוגדן מצומד כנגד CD33.
CD33 הוא קולטן המבוטא בתאי
הלויקמיה (ב- 90% מהמקרים). Mylotarg הוא נוגדן כנגד CD33 המצומד למולקולת כימותרפיה בשם Calicheamicin.
הנוגדן במקרה זה משמש כמעיין "טיל חכם" הנושא את הכימותרפיה
ליעדה. ברגע שהנוגדן נצמד ונכנס לתא הלויקמי, הכימותרפיה המצומדת משתחררת בתא
הממאיר ועושה את פעולתה.
טיפול זה
נבדק במספר מחקרי פאזה שלישית גדולים ונמצא כמשפר הישרדות בשילוב עם אינדוקציה אינטנסיבית
כאשר ניתן למטופלים עם פרופיל מחלה גנטית טוב ובינוני (favorable
and intermediate risk).
2. טיפולים
נמוכי עצימות
בשנים
האחרונות אנו עדים לכניסתם של טיפולים נמוכי עצימות ל- AML. טיפולים אלה מבוססים על
כימותרפיה במינון נמוך בשילוב עם טיפולים ביולוגים ומיועדים למטופלים עם AML אשר נמצאים בסיכון מוגבר לרעילות טיפול
כימותרפי אינטנסיבי מפאת גילם המבוגר, מצב תפקודי ירוד או בשל מחלות רקע משמעותיות
כמו מחלת לב או ריאה קשות.
טיפולים
אלה הוכחו לאחרונה כיעילים ב- AML. יש לזכור כי למרות
שמדובר בטיפולים נמוכי עצימות, גם טיפולים אלה כרוכים ברעילות פוטנציאלית ודורשים
מעקב רפואי הדוק בזמן הטיפול ולאחריו.
לדוגמא
הטיפול המשולב של ונטוקלאקס עם כימותרפיה במינון נמוך לחולי AML שאינם מועמדים לטיפול אינטנסיבי.
ונטוקלקס
(Venclexta) הוא תכשיר ביולוגי פומי אשר מעכב חלבון בשם
BCL2. עיכוב חלבון זה מפר איזון מטבולי בתא והופך
אותו רגיש יותר לטיפולים כימותרפיים משלימים.
שילוב של
תכשיר זה עם אזאצידין (Vidaza), תרופה כימותרפית במינון
נמוך המשפיעה על הבקרה הגנטית של התאים הממאירים (פעילות אפיגנטית) או עם תרופה
כימותרפית בשם ציטראבין במינון נמוך נמצא כיעיל בחולים עם AML אשר אינם מועמדים לטיפול
מפאת גילם, מצבם התפקודי או מחלות רקע משמעותיות. במחקר פאזה שלישית שהשווה טיפול בוידאזה
עם או בלי ונטוקלס (מחקר ה- Viale A), תוספת ונטוקלקס הייתה
קשורה בהפחתה של 34% בסיכויי התמותה.
3. מעכבי מנין (Menin inhibitors) - פרק חדש בטיפול המותאם לפרופיל הגנטי
מנין (Menin) הוא חלבון המצוי בגרעין התא ונקשר לחלבון בשם KMT2A ויחד הם יוצרים מעין "מתג" המדליק תוכנית גנים (בעיקר מקבוצת הגנים HOX ו - MEIS1) המשמרת את תאי הלויקמיה במצב לא בשל, "צעיר" ומתחלק. מעכבי מנין הם כדורים הניתנים דרך הפה המנתקים את הקשר בין שני החלבונים. אופן פעולתם ייחודי: התאים הממאירים אינם נהרסים ישירות אלא "מבשילים" והופכים בהדרגה לתאי דם בוגרים יותר, עד להיעלמות המחלה.
טיפול זה אינו מתאים לכל חולה AML, אלא רק לתת-קבוצות גנטיות מוגדרות שבהן המחלה "תלויה" בציר זה: מחלה הנושאת שינוי מבני בגן KMT2A המוכר גם בשמו הישן MLL מחלה הנושאת מוטציה בגן NPM1 מהשכיחות ביותר ב-AML (כשליש מהמטופלים). יחד מדובר בכ- 35%-40% מכלל חולי ה-AML ולכן הבדיקה הגנטית בעת האבחנה היא שקובעת האם הטיפול רלוונטי עבור המטופל.
במחלה עמידה או חוזרת מדובר כבר בטיפול שאושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). רבומניב (Revuforj) אושר בשנת 2024 עבור לויקמיה עם שינוי ב-KMT2A ובשנת 2025 גם עבור AML עם מוטציה ב- NPM1 ואת זיפטומניב (Komzifti) עבור AML עם מוטציה ב-NPM1. במחקרים שהובילו לאישור, (AUGMENT-101, KOMET-001) במטופלים שכבר קיבלו מספר קווי טיפול, כרבע הגיעו להפוגה מלאה - לרוב עמוקה, ללא מחלה שאריתית, ובחלק מהמקרים אפשרה מעבר להשתלת מוח עצם. חשוב לציין כי נכון ליום כתיבת מאמר זה, הטיפול במעכבי מנין בישראל הינו במסגרת מחקר בלבד.
הרעילות האופיינית למשפחה זו היא "תסמונת ההתמיינות" (differentiation syndrome) - תגובה דלקתית עם חום, קוצר נשימה ואגירת נוזלים, המחייבת זיהוי מוקדם וטיפול מיידי בסטרואידים.
החידוש המרכזי של השנים האחרונות הוא ההבנה שאין טעם להמתין עם טיפול יעיל עד להישנות המחלה. במחקרים מוקדמים בחולים חדשים, הוספת מעכב מנין ל"שדרת" הטיפול נמוך העצימות (ונטוקלקס + וידאזה) הביאה לשיעורי הפוגה גבוהים במיוחד - סביב 80%-90% - וכמעט כל המגיבים הגיעו להפוגה נטולת מחלה שאריתית, תוצאות מבטיחות דומות גם בשילוב עם כימותרפיה אינטנסיבית סטנדרטית. על בסיס נתונים אלה נפתחו לאחרונה מספר מחקרי פאזה שלישית גדולים, אקראיים ומבוקרי פלצבו, הבודקים לראשונה האם תוספת מעכב מנין לטיפול המקובל בקו ראשון אכן משפרת את סוכויי ההחלמה וההישרדות, המתקיימים גם בישראל.
4. שילובי "טריפלט" על בסיס ונטוקלקס - יעילות מול רעילות
השילוב של ונטוקלקס עם וידאזה הפך בשנים האחרונות ל"שדרה" הטיפולית עבור מטופלים שאינם מועמדים לכימותרפיה אינטנסיבית, אך אצל חלק ניכר מהמטופלים המחלה חוזרת. מכאן נולד הרעיון של טיפול משולש ("טריפלט"): הוספת תרופה ביולוגית שלישית, הנבחרת לפי הפרופיל הגנטי של המחלה, על גבי אותה שדרה. כך למשל, במסגרת מחקרים קליניים, בחולים עם מוטציה ב- FLT3 נבדקת הוספת גילטריטיניב (Xospata), מעכב FLT3 מדור שני. בחולים עם מוטציה ב- IDH1 נבדקת הוספת איבוסידניב. בחולים עם מוטציה ב-NPM1 או שינוי ב-KMT2A - הוספת מעכבי מנין, כמתואר לעיל.
התוצאות המדווחות מרשימות: בשילוב המשולש של וידאזה, ונטוקלקס וגילטריטיניב בחולים חדשים עם מוטציה ב-FLT3 דווחו שיעורי הפוגה של כ-90% ושיעורי הישרדות גבוהים מהמצופה מטיפול מקובל. אלא שכאן טמון האתגר המרכזי של הגישה: כל תרופה נוספת מוסיפה גם רעילות. המחיר העיקרי הוא דיכוי ממושך של מוח העצם - ירידה מתמשכת בספירת הדם הלבנה והטסיות - המאריכה את משך הסיכון לזיהומים ולדימומים ומחייבת לעיתים קרובות הפחתת מינונים או דחיית מחזורי טיפול. הנסיון שצבר לימד אותנו כיצד למתן זאת: שימוש במינון מופחת של התרופה השלישית, קיצור משך מתן הוונטוקלקס בכל מחזור, ביצוע בדיקת מוח עצם מוקדמת (סביב יום 14) כדי להפסיק את הטיפול מיד עם היעלמות תאי המחלה, ותמיכה בגורמי גדילה במידת הצורך.
השאלה הפתוחה, שאותה בדיוק אמורים להכריע מחקרי הפאזה השלישית המתנהלים כעת, היא האם ההפוגות העמוקות והמהירות יותר שמשיג הטריפלט אכן מתורגמות לחיים ארוכים ואיכותיים יותר, ולא רק למספרים טובים יותר בבדיקות. עבורנו, כרופאים מטפלים, זהו לב העניין - לבחור עבור כל מטופל את השילוב שבו האיזון בין היעילות לרעילות הוא המיטבי - בהתאם לפרופיל הגנטי של המחלה, לגילו, למחלות הרקע ולמטרות הטיפול (הכנה להשתלת מוח עצם לעומת טיפול ממושך).
מחלת ה-AML מציבה אתגרים רבים למטופל ולמשפחתו. לעיתים
אבחנה זו כרוכה באשפוזים וטיפולים ממושכים ואין ספק שהדבר כרוך בהתמודדות
ובהסתגלות של המטופל למצב החדש. בעידן הנוכחי כמות המידע והמחקרים עצומה ולעיתים
קשה להכיל ולהבין את כל המידע. עמותות חולים כמו עמותת "חליל האור" ממלאות תפקיד מרכזי במתן מידע, תמיכה, ליווי ובית שאפשר לפגוש בו מטופלים ומשפחות
במצב דומה על מנת לקבל מידע, הכוונה ולחלוק את הקושי והתקווה. לחוברת הסבר על AML של עמותת חליל האור, לחץ כאן.
בשנים
הקרובות נראה עוד ועוד תכשירים ביולוגים חדשים נכנסים לקליניקה בתקווה לטיפולים
יעילים ונטולי רעילות ככל הניתן. יש למה לצפות...